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未来关注点!美国新法律、新法规、新指南

时间:2017-06-23   来源:管理员

未来关注点!美国新法律、新法规、新指南

                            医药经济报2017612A03

 

    对于FDA来说,20162017年是许多新法律政策酝酿诞生的时点。其中,PDUFAGDUFA的再授权,以及21世纪治愈法案备受业界关注。

    除加强产品安全性风险的控制、促进国际合作检查模式的开展外,FDA正着重发展以监管科学为核心的临床与非临床评价工具以及新证据开发,并且综合考虑到包括患者在内的多个利益相关方需求。

    两大付费法案再授权

    看点:创新药、仿制药新平衡点

    2016年是多个付费法案的第四个年头,许多付费法案将于2017年到期,需要FDA提交新的计划书提交国会重新授权。

    其中,PDUFAGDUFA作为FDA药品审评的两大主力法案,支撑着新药与仿制药之间的平衡。两大法案已广泛开展重授权前的讨论制定工作,并于201610月公布了承诺函。

                                  

    PDUFAⅥ:

    加速全过程创新药开发

    处方药付费者法案(PDUFA)Ⅴ将于20179月到期,因此从2015FDA已经开始研讨和制定PDUFAⅥ(20182022)。经过与利益相关者的6次谈判以及与行业的72次主题讨论,FDA最终于727日公布了PDUFAⅥ(20182022)绩效目标承诺函/绩效函(commitment letter/goals letter)。

    作为PDUFAⅥ正式公开稿的风向标,该承诺函主要通过明确使用者付费资源的管理,设定审评绩效目标和其他程序优化目标,以促进公众获得安全、有效的创新药物。在2016年发布的这版承诺函中,几个重点项目包括:

    1)创新药审评透明度和沟通

    在这个项目下,NME和原创性BLA这类创新程度最高的新药,将通过制定正式沟通计划继续顺畅PDUFAⅤ的原有沟通流程,实现申请人与FDA高度交互的沟通交流。

    2)促进监管科学

    监管科学的发展涉及多个方面,包括:FDA和发起人沟通交流;突破性疗法资格认定使用;新替代终点使用的早期咨询;罕见病用药开发;组合产品监管;真实世界证据在监管决策中的使用;患者声音纳入到药物开发决策;监管决策的风险效益评价;推进从模型中获取信息的药物研发(MIDD);增强复杂创新的审评能力;增强用于研发与审评的分析数据标准的能力;促进生物标志物的资质认定途经(DDTQ)等。

    3FDA药品安全评价体系现代化

    这也是PUDFAⅥ经费重点分配的一个领域,通过采用新的科学方法,提高现有的识别、评价、预防、减少不良事件的工具,促进REMS数据收集进一步标准化,并融入医疗卫生体系中,提高上市前和上市后审评人员的沟通交流和协作,从而在整体上提高上市后安全信息的追踪和监管。使用者收费将会用于扩展前哨行动、整合药物警戒活动的上市后安全性评价、上市后安全性结果的及时、有效评估和沟通交流。

    此外,PDUFAⅥ在首轮审评管理、药品专有名审评以减少用药差错、重大争议解决、临床试验暂停机制、特殊试验方案评价、审评与会议绩效目标等方面均设定了目标。

                                  

    GDUFAⅡ:

    促进等效优效仿制药可及

    PDUFAⅤ一样,GDUFA(仿制药付费者法案)Ⅱ也于201610月份发布承诺函,在GDUFA I基础上设定了新的绩效目标和项目框架。

    1)审评时间加快

    标准审评时间为10个月,优先审评时间为8个月。符合条件的优先申请,如果审评人在ANDA提交两个月之前没有提供完整、正确的关于场地信息的预提交场地函,审评时间将延长至10个月。

    2)发布产品指南

    对于2017101日后批准的NCE产品,开发具体品种ANDA药物和证据生成的方法指南,以加速NCE产品仿制药上市进度,提高可及性。为了更好指导仿制药企业开展生物等效性试验,GDUFAⅡ中规定仿制药办公室(OGD)需要至少开发90%具体产品BA/BE指南,GDUFAⅡ正式出台后,这一绩效目标也将继续推动FDA建立生物等效性指南。

    3)改善非活性成分数据库

    2020101日前,使用者可以电子访问非活性成分数据库。

    4)加强原辅料DMF审评

    原辅料DMF备案过程中,通过信息请求函(IR)和学科审评函(CRL)反馈给ANDA申请人,同时DMF持有人也在第一时间联动获知DMF审评情况。若DMF首轮审评存在缺陷,则通过DMF持有人通过电话会议解释阐述,若没有重大问题,将获得首轮通过函(First Adequate Letters)。

    2018101日前,FDA会发布Ⅱ型 API DMF批准后变更以及引用的ANDA的变更申请机制指南。

    5)强化FDA对场地的检查

    FDA将发布基于风险的场地选择模型;并与国外监管机构沟通合作,促进基于风险的场地检查;同时完善更新场地合规状态数据库。

    21世纪治愈法案

    看点:药审新类型证据使用

    20161213日由奥巴马最终签署的《21世纪治愈法案》,是美国生物医药领域的又一重大立法,势必会对FDA一系列政策产生导向作用。

    其中,第三章“开发”部分是该法案篇幅最大的一个章节,主要分为10部分(A~J部分),旨在对《联邦食品药品化妆品法案》(FD&CA)进行重点修订,并扩大了FDA的监管权力。其中很大篇幅在于促进新类型证据的使用,如适应性试验设计、贝叶斯统计学方法、生物标记物、替代终点等获得的数据,考虑特定患者的风险效益平衡。

                                  

     促进新类型证据使用

    1)患者体验数据

    法案第3001节明确规定FDA在药品审评时接受患者体验数据。患者体验数据包含患者在接受医疗诊疗和服务过程中的体验,以及患者对该疗法的偏好。患者体验数据可由患者及其家属、医护人员、研发人员和药品生产企业等进行收集。

    为督促FDA实施该条,国会要求FDA20212028203161日前做出报告,反映FDA药品审批程序中涉及使用患者体验数据等工具的情况。

    2)简化技术审评要求

    法案第3012节针对基因靶向药物或蛋白质变体靶向药物的发起人,允许使用该发起人之前获批的具有相同或相似技术的药物数据。

    法案第3031节则提出,对于药品某些合格适应症的补充申请,FDA可仅审评数据摘要内容,但是申请人仍需附上所有相关数据。

    另外,法案第3022节允许已批准上市药物增加新适应症,今后可通过提供真实世界证据获得批准,真实世界证据还可用于上市后研究要求(PSR)。

    3)创新的临床试验设计

     FDA今后将开展会议讨论,发布相关指南文件,支持发起人在新药申请中加入适应性设计和创新数据分析模型。

    4)药物开发工具资格认定程序(QPDDT)的立法

    法案第3011节通过修订FD&CA,新增第507节,推动了FDA2015年建立的药物开发工具资格认定程序(指南)明确立法,通过对生物标记物、动物模型、临床结局等药物开发工具在特定使用背景下的有效性进行认定,企业将无需提交经过验证的工具资料,从而缩短药物研发时间,减少药物研发的失败率。

    目前,经获得资格认定的有6个生物标记物和2个临床结局指标。相信FDA会继续推动更多有价值生物标记物的开发与认定。

    更好的生物标记物能更有效地评估未满足临床需求疾病的疗法;以患者报告结局(PRO)为安全性有效性证据,也是为了更好评价特定患者的疾病经历和疾病进展。增加NIH的投资将促进生物医学创新,有助于发现和验证更多有效的生物标记物等工具,而该款立法则有助于将有效的生物标记物等工具融入药物研发与审评过程中。

    生物标记物的“发现”与促进药物的“开发”,两者缺一不可。如果基础研究不充分,将会导致未有效验证的生物标记物用作患者结局的验证,可能会将患者暴露在有风险且无效的疗法中。

    5)有限数量患者抗菌药(LPAD)审批通道

    每年至少200万美国人因耐抗生素感染致病,导致2.3万人死亡。对于许多感染,由于患者数量少,且缺乏参照疗法,传统的临床试验往往无法进行。有限数量患者抗菌药(LPAD)审批通道就是在这种背景下提出的。

    法案第3042节规定,对于治疗威胁生命感染的抗菌药,FDA在批准上市时有一定灵活性,可基于有限数量患者数据批准抗菌药上市。同时,该抗菌药标签、广告上应带有“有限患者数据”标识等要求。

    LPAD通道最初由总统议会科学技术咨询小组提议,在美国感染病协会以及1万多位医生和科学家的联合倡导下,旨在针对那些特定的、有限数量患者的细菌感染疾病,概念上与罕见病有点类似。在这种情况下,药品审评批准的风险效益平衡与普通药品不同,要考虑到患者未满足的临床需求,患者及时获得抗菌药的效益要与药品批准降低的风险平衡。

                                  

     其他重要修订

    1)罕见病

    罕见儿科疾病优先审评券计划再授权,政策有效期延至2020年。更新罕见病用药资助计划,资助范围扩大到观察性研究,以促进研究罕见病的自然发展进程和采取治疗手段时的进展。

    2)知情同意与人类受试者保护

    要求HHS部长协调人类受试者基本法规(45 CFR 46)和FD&CA下的受试者保护法规(21 CFR 46),进一步优化多中心的伦理委员会审评程序。取消医疗器械临床试验发起人只能使用本地IRB的规定,允许其使用中心伦理委员会对医疗器械临床试验开展伦理审评。

    FDA今后有更大的灵活性,可豁免或修改最小风险临床试验的知情同意要求,HHSNIH根据基本法规也可采取这种灵活性。对于治疗严重或危及生命疾病的研究新药的制药企业,应向公众公示其同情使用政策。

    3)特殊通道

    FDA今后可授予再生性治疗产品加速审批资格。

    基于现有的医疗器械优先审评途径,在FD&CA中新增了医疗器械突破性疗法途径,该途径类似于药品的突破性疗法途径,旨在加快有早期临床效益医疗器械的研发和审评。

    新增了扩大使用/同情使用条款,要求生产企业公示其同情使用政策,促进病危或亟需治疗患者参加临床试验。

    4FDA内部跨中心合作

    对于促进组合产品的监管,要求:FDA与组合产品发起人会面,在研发早期就组合产品的最佳临床试验方案达成一致;说明监管组合产品的不同中心的争议解决程序应如何进行。

    FDA将试点建立一个或多个跨中心部门,旨在发展和促进重大疾病领域疗法时药品(CDER)、生物制品(CBER)、医疗器械(CDRH)各大中心的工作协调。

   法规修订

   看点:仿制药申请和505(b)(2)申请

   2016FDA对于药品相关法规的修订并不很频繁

   其中比较重要的一条是仿制药申请和505(b)(2)申请,该条款旨在更好落实2003年《联邦医疗保险处方药促进和现代化法案》的第十一章部分,该条款通过优化ANDA505(b)(2)申请程序,进一步减少仿制药上市延迟以及带来的企业诉讼。此外,在美国,许多原研药生产企业会使用请愿程序影响ANDA505(b)(2)批准过程,据FDA统计,这导致每年额外产生1700美元的行业成本和87,400美元的监管成本。因此FDA希望通过修订条款,减少不符合条件的505(q)请愿申请,从而减少行业和监管资源浪费。

    FDA还通过新增条款,明确了组合产品的上市后安全报告(PMSR)要求,指出组合产品安全信息应向主要负责审评的部门汇报,从而减少重复报告,保证一致性和正确性。

    另外,HHS发布临床试验透明度新规,收紧现有规定,要求研究者完全披露临床试验的成功与失败结果。

    新指南

    看点:多涉及临床试验;新ICH

    在指南发布方面,FDA2016年共发布104个指南(包括50个最终指南和54个草案指南)。

    其中,涉及临床方面的发布最多(见图1),如针对具体产品的临床试验设计与药物开发指南、抗菌药人体内药敏试验设计方法、生理药代动力学(PBPK)数据模式要求、临床试验种族数据的标准化收集等。

    分装包装药品(coumpounding & repackaging pharmacueticals)方面也发布了21个指南,主要涉及分装包装厂地的无菌要求、分装要求等。

    ICH修订方面,EEffficacy)部分E2CR2)周期性风险效益评价报告第二版修订版、E11R1)儿科药物临床研究第一版修订版、QQuality)部分Q7药物活性成分(API)的GMP指南,都已经修订后正式出台。另外,E17多中心临床试验设计基本原则、E18基因组数据采样和管理、SSafety)部分S9抗癌药非临床评价Q&AS3A毒性动力学的系统性评价指南,均是出台草案指南。

 

 

 

                            

                    (杨悦 孙宇昕(沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心))